In silico und kinetische Modellierung eines neuen allosterischen Inhibitors für die menschliche Protease ADAM17

08.02.2022
 

Herzlichen Glückwunsch an Marian Bienstein zu seiner jüngsten Veröffentlichung!

Entschlüsselung der ADAM17-Inhibitionsmechanismen ermöglicht die Entwicklung neuer Methoden zur Untersuchung der selektiven Hemmung, um vielversprechende pharmazeutische Substanzen mit höherer Selektivität zu identifizieren

In der neuen Publikation von Marian wurde die allosterische Hemmung der menschlichen endogenen Protease ADAM17 untersucht. Eine neu gefundene Verbindung (CID17) erwies sich zuvor als aktiver Modulator, der die Aktivität von ADAM17 allosterisch regulieren kann. Experimentelle kinetische Modellierung sowie computergestützte molekulare Docking-Experimente belegten den bis dahin hypothetischen modulierenden Inhibitor-Mechanismus. Durch Molecular Docking konnte die genaue Bindestelle des beschriebenen Exosite Inhibitors identifiziert werden. Des Weiteren dienen die Docking Ergebnisse und die Charakterisierung des Inhibitors als Grundlage für zukünftige Entwicklung neuer allosterischer Inhibitoren für ADAM17 im Hochdurchsatz Verfahren. Somit könnte der gefundene Inhibitor die derzeit in der Medizin verwendeten Inhibitoren ersetzen, die derzeit aufgrund ihrer unspezifischen Inhibition von Metalloproteasen für schwere Nebenwirkungen verantwortlich sind.

Diese Arbeit wurde in der Abteilung Computational Biology durchgeführt und durch die RWTH Aachen (ERS Seed Fund Call MScale) und die DFG-Förderung DR1013/1 1 ermöglicht. Die Simulationen wurden mit Rechenressourcen durchgeführt, die von JARA-HPC der RWTH Aachen im Rahmen des Projekts RWTH0116 zur Verfügung gestellt wurden.

Zugang zu der Publikation finden Sie unter Publikationen und Patente und unter

Bienstein M., Minond D., Schwaneberg U., Davari M.D., Yildiz D.; In Silico and Experimental ADAM17 Kinetic Modeling as Basis for Future Screening System for Modulators; IJMS, 2022, DOI:10.3390/ijms23031368

  Grafische Darstellung von ADAM17. © International Journal of Molecular Science, MDPI Grafische Darstellung von ADAM17.