Zyklobox

 

Nachhaltige Produktion zyklischer Dinukleotid-Derivate mittels einer Zyklase-Toolbox

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Zyklische Dinukleotide (CDNs) bilden eine wichtige Klasse von Signalmolekülen, die sowohl in bakteriellen als auch in eukaryotischen Systemen gefunden werden. Beispiele für natürlich vorkommende CDNs sind c-di-GMP, c-di-AMP und c-GMP-AMP, die eine wichtige Rolle bei der Bakterienmotilität, Biofilmbildung, Virulenz und Immunantwort spielen.

Die verfügbaren chemischen Ansätze zur Synthese von CDNs sind unbefriedigend. Sie beinhalten bis zu 17 Stufen mit einer entsprechenden Anzahl lösungsmittelintensiver Aufreinigungen und anspruchsvoller Schutzgruppenchemie. Dieser Ansatz hat eine niedrige Gesamtausbeute von etwa 5% bei durchschnittlichen Kosten von rund 8.000 bis 10.000 € pro Gramm.

Auf der anderen Seite ist die biotechnologische Produktionskapazität von natürlichen CDNs und deren semisynthetischen Analoga aufgrund ihrer hohen Substratspezifitäten, geringen katalytischen Aktivitäten und hohen Produktinhibierung begrenzt. Projektziel ist es, einen biokatalytischen Prozess mit einer enzymatischen Toolbox zur Synthese von c-diGMP / c-diAMP und zahlreichen Analoga zu entwickeln und zu nutzen. Der biokatalytische Zugang mit Zyklasen eröffnet die Möglichkeit über Einstufensynthesen zu CDNs zu gelangen. Potentielle medizinische Anwendungen umfassen beispielsweise die Entwicklung von Vakzin-Adjuvantien und Modulatoren der Organisation von bakteriellen Biofilmen im Zusammenhang mit chronischen Infektionen.